本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì) 注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
本指導(dǎo)原則適用于植入路徑為經(jīng)皮或經(jīng)心尖方式的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾及其輸送系統(tǒng)。其他介入方式的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)以及其他植入位置的經(jīng)導(dǎo)管瓣膜夾系統(tǒng)可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-07-06，管理類別為Ⅲ類。
注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中的要求，同時(shí)應(yīng)符合以下要求：
1. 產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品建議命名核心詞為“二尖瓣夾系統(tǒng)”，特征詞為“經(jīng)導(dǎo)管”。如有其他特征詞，應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。
2. 注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/div>
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)注冊(cè)單元?jiǎng)澐纸ㄗh依據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》進(jìn)行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，如產(chǎn)品入路方式不同時(shí)，以及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)不同會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品安全有效性不同時(shí)，應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元。
（二）綜述資料
1. 器械及操作原理描述
1.1 提供產(chǎn)品尺寸設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、原材料設(shè)計(jì)等方面的產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)輸入來源論證分析，建議從滿足臨床需求及降低臨床風(fēng)險(xiǎn)的角度進(jìn)行論述，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)品預(yù)期植入位置解剖環(huán)境的符合性、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)品預(yù)期植入路徑的符合性、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)品植入過程中及植入后的受力環(huán)境（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）的符合性等方面。
一般來說，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和開發(fā)輸入來源之一為可預(yù)見事件的危險(xiǎn)及傷害情況，具體風(fēng)險(xiǎn)舉例可見本導(dǎo)則（三）風(fēng)險(xiǎn)管理，申請(qǐng)人需對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析論證，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)輸入，并在綜述資料中進(jìn)行描述。
1.2 提供產(chǎn)品（包括附件）的結(jié)構(gòu)圖示（建議提供工程結(jié)構(gòu)圖），并標(biāo)注各部分名稱、關(guān)鍵尺寸信息及測(cè)量位置。對(duì)于植入物部分，如夾臂長(zhǎng)度、夾臂寬度、夾臂角度、閉合環(huán)關(guān)鍵尺寸信息（如有）、封堵網(wǎng)關(guān)鍵尺寸信息（如有）、倒刺關(guān)鍵尺寸信息及倒刺數(shù)量等。同時(shí)，應(yīng)提供能夠體現(xiàn)產(chǎn)品各部件結(jié)構(gòu)及其位置關(guān)系的圖示（如剖面圖、截面圖、爆炸圖等）。
結(jié)合圖示詳細(xì)描述申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品所有組件的組成以及其工作原理/功能/作用機(jī)理，例如輸送系統(tǒng)、導(dǎo)引鞘（如有）的調(diào)彎原理、二尖瓣夾的升降原理、二尖瓣夾的鎖定、解鎖原理、二尖瓣夾對(duì)瓣葉的夾持原理、二尖瓣夾對(duì)瓣葉的抓捕方式、加持后瓣葉開合狀態(tài)等。結(jié)合圖示明確各組件及各組件間的連接情況、裝配方式、具體作用、機(jī)械運(yùn)動(dòng)方式、相互配合工作關(guān)系。
1.3明確與人體直接或間接接觸的部件組成材料并明確通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號(hào)、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）及材料和/或組件供應(yīng)商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識(shí)的部件名稱一一對(duì)應(yīng)。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還應(yīng)明確混合材料的組分及其含量信息。對(duì)于輸送系統(tǒng)及血管內(nèi)導(dǎo)管類附件，若采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的，如導(dǎo)管管身采用多層/多段結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)且不同層級(jí)/節(jié)段材料不同，應(yīng)逐層/逐段分別進(jìn)行描述。
應(yīng)描述產(chǎn)品關(guān)鍵部件的生產(chǎn)工藝，如激光切割過程、熱成型過程、焊接過程等。建議結(jié)合圖示進(jìn)行明確。
2. 型號(hào)、規(guī)格
對(duì)存在多種型號(hào)、規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)、規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運(yùn)行模式、性能指標(biāo)等方面加以描述。
3. 包裝說明
明確產(chǎn)品所有組成部分的包裝形式及初包裝（無菌屏障系統(tǒng)）材料信息。提供初包裝的照片及圖示，明確初包裝的尺寸信息。
4. 研發(fā)歷程及與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，詳細(xì)描述其異同點(diǎn)以及對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)/獲益的影響，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請(qǐng)人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。列表比較說明本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的異同，比較的項(xiàng)目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、原材料、涂層（如適用）、結(jié)構(gòu)、尺寸、工作原理、作用機(jī)理、作用方式、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國(guó)家等（建議以列表方式列出），必要時(shí)可結(jié)合圖片、圖表進(jìn)行說明。如申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品存在差異，應(yīng)結(jié)合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要進(jìn)行額外的、特殊的安全有效性評(píng)價(jià)。
5. 適用范圍和禁忌證
應(yīng)結(jié)合臨床證據(jù)對(duì)產(chǎn)品介入路徑、適用病變情況、臨床團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行明確具體描述，如經(jīng)皮/經(jīng)心尖方式、瓣膜反流類別與級(jí)別、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室收縮末期內(nèi)徑、心臟團(tuán)隊(duì)確認(rèn)瓣膜手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者、心臟團(tuán)隊(duì)組成成員資質(zhì)等。
（三）風(fēng)險(xiǎn)管理
風(fēng)險(xiǎn)分析資料中應(yīng)包含經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)使用過程中具體風(fēng)險(xiǎn)的論述及分析，其內(nèi)容包括但不限于瓣葉固定組件的移位栓塞、瓣葉固定組件疲勞失效導(dǎo)致栓塞、瓣葉對(duì)合不良導(dǎo)致嚴(yán)重反流、植入過程中二尖瓣夾未完全捕獲自體二尖瓣瓣葉導(dǎo)致的嚴(yán)重反流、輸送系統(tǒng)外形尺寸設(shè)計(jì)或選擇不佳導(dǎo)致的血管夾層或穿孔引發(fā)出血、釋放分離機(jī)構(gòu)因設(shè)計(jì)或質(zhì)量不佳致使釋放阻力過大導(dǎo)致植入物釋放困難引發(fā)瓣葉損傷并反流。
（四）非臨床研究資料
1. 產(chǎn)品研究資料
申請(qǐng)人應(yīng)參照GB/T42061-2022對(duì)產(chǎn)品開展設(shè)計(jì)和開發(fā)，產(chǎn)品研究資料是產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中形成的文件，通常源于設(shè)計(jì)和開發(fā)流程中的設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證、設(shè)計(jì)和開發(fā)確認(rèn)和設(shè)計(jì)和開發(fā)變更。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和開發(fā)驗(yàn)證是為確保產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和開發(fā)輸出滿足設(shè)計(jì)和開發(fā)輸入的要求；設(shè)計(jì)和開發(fā)確認(rèn)是為確保設(shè)計(jì)開發(fā)形成的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)能夠滿足臨床預(yù)期用途。同時(shí)，為確保經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)能滿足現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及臨床預(yù)期用途，設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中可能包含設(shè)計(jì)和開發(fā)變更，相應(yīng)內(nèi)容也需在產(chǎn)品研究資料中體現(xiàn)。
1.1 產(chǎn)品性能研究
應(yīng)提供產(chǎn)品的性能研究資料，并提供產(chǎn)品化學(xué)/材料表征、物理和/或機(jī)械性能指標(biāo)的確定依據(jù)、設(shè)計(jì)輸入來源以及臨床意義，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。研究中所用試驗(yàn)樣品應(yīng)采用終產(chǎn)品或具有代表性，包括按照所有制造流程、工藝，并按照使用說明，在適宜的情況下進(jìn)行預(yù)處理，可能包括但不限于暴露于最大滅菌循環(huán)次數(shù)、加工試劑、老化環(huán)境、運(yùn)輸環(huán)境、臨床操作以及任何裝載及釋放步驟。
對(duì)于性能研究中試驗(yàn)樣品所選擇樣本數(shù)量，若相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有具體的數(shù)量要求，應(yīng)執(zhí)行相關(guān)規(guī)定；若無相關(guān)明確要求，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目標(biāo)可靠性和置信度、試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)期變異性、試驗(yàn)的特定目的說明樣本量的合理性，并對(duì)適用的項(xiàng)目的驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
對(duì)于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)，性能研究項(xiàng)目包括但不限于附表1所列項(xiàng)目。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮應(yīng)增加的性能研究項(xiàng)目，對(duì)于附表1列舉的項(xiàng)目中，如不適用，亦應(yīng)提供合理性理由及依據(jù)。
1.2研究資料內(nèi)容
研究資料應(yīng)以研究方案及研究報(bào)告形式提交，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
1.2.1研究目的、范圍和依據(jù)。
1.2.2研究方法闡述：試驗(yàn)方法的詳細(xì)描述，同時(shí)包括試驗(yàn)設(shè)置、試驗(yàn)設(shè)備（規(guī)格、校準(zhǔn)等）、試驗(yàn)條件（與預(yù)期體內(nèi)植入位置環(huán)境適用性），所參考的標(biāo)準(zhǔn)、自建方法的方法學(xué)驗(yàn)證。
1.2.3試驗(yàn)所選樣品描述（結(jié)構(gòu)、尺寸、批號(hào)等描述）。
1.2.4 各研究所用樣本數(shù)量、型號(hào)規(guī)格及其選擇依據(jù)。
1.2.5 偏差分析（如有），討論偏差對(duì)測(cè)試結(jié)果科學(xué)性有效性的影響。
1.2.6 研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。
1.3 關(guān)鍵性能研究
對(duì)于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)的性能研究，應(yīng)特別關(guān)注以下內(nèi)容：
1.3.1 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)體外試驗(yàn)平臺(tái)概述
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)利用對(duì)天然心臟瓣膜的緣對(duì)緣修復(fù)實(shí)現(xiàn)治療效果，因此其作用原理依賴于與天然解剖結(jié)構(gòu)的相互作用，需使用盡量模擬該相互作用的試驗(yàn)平臺(tái)進(jìn)行產(chǎn)品的評(píng)價(jià)。產(chǎn)品的體外試驗(yàn)研究應(yīng)確認(rèn)所選平臺(tái)的合理性，幾種可行的試驗(yàn)平臺(tái)示例可包括：離體完整心臟或軀干模型、離體解剖模型、模擬瓣膜或心臟模型，其具體描述可參照ISO5910-2024附錄J。
1.3.2 流體力學(xué)性能評(píng)價(jià)
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)產(chǎn)品應(yīng)提供產(chǎn)品修復(fù)功能的體外評(píng)價(jià)資料，應(yīng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品修復(fù)心臟瓣膜的流體動(dòng)力學(xué)性能，其涉及評(píng)價(jià)的性能指標(biāo)可能有跨瓣壓差、有效瓣口面積、反流量和/或反流百分比等。同時(shí)，應(yīng)評(píng)價(jià)應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)修復(fù)瓣膜在心臟載荷方面的性能以及潛在的血栓形成和損傷?？砷_展穩(wěn)態(tài)泄漏分析試驗(yàn)和脈動(dòng)流試驗(yàn)，同時(shí)建議基于計(jì)算機(jī)模擬研究的結(jié)果對(duì)流體動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)提交模擬所申報(bào)適用范圍中最差情況的實(shí)驗(yàn)室研究試驗(yàn)條件、計(jì)算機(jī)模擬模型設(shè)計(jì)和邊界條件的選擇論證資料，邊界條件的建立可參照ISO5910-2024附錄I。
1.3.3 耐久性評(píng)價(jià)
應(yīng)對(duì)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)的耐久性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以證明該器械至少能在4億次循環(huán)（相當(dāng)于10年）內(nèi)抵抗載荷、變形和使用環(huán)境并保持結(jié)構(gòu)完整性的能力。
產(chǎn)品的材料及結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的失效模式可能有多種，如蠕變、疲勞、磨損，關(guān)于三種失效模式的具體描述可參考ISO5910-2024 附錄M 3。器械的每種失效模式均應(yīng)在耐久性評(píng)價(jià)中充分考慮，同一試驗(yàn)可能用于評(píng)價(jià)一種或多種失效模式，申請(qǐng)人應(yīng)提供具體測(cè)試適用于相應(yīng)失效模式的理由論證及依據(jù)。
每種模式的耐久性評(píng)價(jià)都需要結(jié)合仿真計(jì)算和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)。
建議開展體外耐久性試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)能代表目標(biāo)植入部位和加載條件（如模擬解剖結(jié)構(gòu)的順應(yīng)性、幾何形狀、溫度、壓力和脈動(dòng)流等），應(yīng)確認(rèn)器械的設(shè)置及受力情況與體內(nèi)一致，包括可能影響器械體內(nèi)加載條件的特定因素。
1.3.4 腐蝕評(píng)價(jià)
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)可能因?yàn)楦g造成失效或故障，腐蝕產(chǎn)物（如金屬離子釋放）可能引發(fā)與組織的反應(yīng)。
腐蝕反應(yīng)的發(fā)生可能基于多種腐蝕機(jī)制，與材料特性、表面特性、制造工藝有關(guān)的機(jī)制有均勻腐蝕、點(diǎn)狀腐蝕、晶間腐蝕等，與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的機(jī)制有縫隙腐蝕、電偶腐蝕，與產(chǎn)品使用條件有關(guān)的機(jī)制有微動(dòng)腐蝕、腐蝕疲勞、應(yīng)力腐蝕開裂等。產(chǎn)品全面的腐蝕評(píng)價(jià)應(yīng)識(shí)別并確認(rèn)可能發(fā)生的腐蝕機(jī)制，并針對(duì)特定腐蝕機(jī)制的腐蝕評(píng)估進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，具體可參照ISO5910-2024附錄L進(jìn)行試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)。
1.3.5 模擬使用
應(yīng)使用模擬預(yù)期使用條件的模型評(píng)估經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)在預(yù)期植入部位進(jìn)行安全、一致且準(zhǔn)確植入的能力。該性能評(píng)價(jià)對(duì)象應(yīng)包括經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)中便于裝載（如適用）、輸送、定位、釋放、回撤、重新定位和回收（如適用）等步驟所需的所有組件，評(píng)價(jià)指標(biāo)還應(yīng)考慮輸送系統(tǒng)和附件從解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)入、推進(jìn)和撤回的能力。
應(yīng)考慮代表患者群體心臟解剖結(jié)構(gòu)和輸送路徑的模型（參照1.3.1）。該模型應(yīng)考慮預(yù)期患者群體在血管系統(tǒng)和預(yù)期植入部位方面的解剖變異、溫度影響、脈動(dòng)血流等因素。這些變異應(yīng)包括對(duì)裝置輸送、展開、調(diào)整、重新定位和回收（如適用）構(gòu)成挑戰(zhàn)的情況（例如，導(dǎo)管的最大彎曲度、導(dǎo)管的最小支撐量）。模擬使用評(píng)估應(yīng)考慮使用臨床成像方式（例如，熒光透視、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）、心腔內(nèi)超聲心動(dòng)圖（ICE））進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)提供模擬使用模型關(guān)鍵參數(shù)的合理性說明。
在模擬使用試驗(yàn)過程中應(yīng)識(shí)別出的潛在危害和危險(xiǎn)情況并記錄在風(fēng)險(xiǎn)管理及評(píng)估中（如瓣葉撕裂、二尖瓣夾脫落、瓣口狹窄）。
1.4方法驗(yàn)證（對(duì)適用的項(xiàng)目）
因經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)相關(guān)項(xiàng)目研究結(jié)果受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、環(huán)境、執(zhí)行的影響較大，所以在提供性能指標(biāo)及研究方法的制定依據(jù)時(shí)，對(duì)于非標(biāo)準(zhǔn)方法或者標(biāo)準(zhǔn)方法中參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果波動(dòng)較大的研究項(xiàng)目，建議同時(shí)對(duì)方法進(jìn)行充分的驗(yàn)證，建議重點(diǎn)關(guān)注試驗(yàn)的可重復(fù)性、準(zhǔn)確性、靈敏度。
1.5如果產(chǎn)品可用于不同介入路徑，應(yīng)對(duì)不同介入路徑對(duì)產(chǎn)品的影響進(jìn)行分析并考慮分別進(jìn)行研究驗(yàn)證。
1.6產(chǎn)品技術(shù)要求制定依據(jù)
說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，應(yīng)提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于自建方法，應(yīng)提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗(yàn)證資料，以保證檢驗(yàn)方法具有準(zhǔn)確性、適用性、可操作性和可重復(fù)性，并提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。
2. 生物學(xué)特性研究
提供產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)資料。生物相容性評(píng)價(jià)研究資料應(yīng)包括：
2.1生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法。
2.2產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。
2.3實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。
2.4對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。
對(duì)于輸送系統(tǒng)，至少應(yīng)考慮的評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性、材料介導(dǎo)的致熱性；對(duì)于二尖瓣夾，至少應(yīng)考慮的評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應(yīng)、血液相容性、材料介導(dǎo)的致熱性。輸送系統(tǒng)、二尖瓣夾及附件應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。
3. 穩(wěn)定性和包裝研究
可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》對(duì)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)貨架有效期進(jìn)行研究并提供包裝密封穩(wěn)定性、完整性研究，不同包裝的產(chǎn)品應(yīng)分別提供。老化方案和報(bào)告中應(yīng)明確試驗(yàn)條件（溫度/濕度、運(yùn)輸條件）、測(cè)試項(xiàng)目、判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)（如適用）、測(cè)試時(shí)間點(diǎn)、樣品型號(hào)規(guī)格、批次及樣本量、測(cè)試數(shù)據(jù)結(jié)果及分析、試驗(yàn)結(jié)論等。此外，應(yīng)當(dāng)提供使運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料。
4. 滅菌/消毒工藝研究
描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到10-6。
對(duì)于采用戊二醛滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確戊二醛殘留劑量并提供其確定依據(jù)。對(duì)于采用環(huán)氧乙烷滅菌法，應(yīng)確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據(jù)。
5. 動(dòng)物試驗(yàn)
對(duì)于新型的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)應(yīng)開展體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)研究。對(duì)于改進(jìn)型的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)，當(dāng)無法通過體外研究或其他現(xiàn)有數(shù)據(jù)充分評(píng)估產(chǎn)品的安全性及有效性時(shí)，應(yīng)開展體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)研究。開展動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中的相關(guān)建議?？梢詤⒄誝Y/T 1787中7.3.4的要求明確動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)的臨床前動(dòng)物試驗(yàn)需要特別考慮以下幾個(gè)方面：
5.1實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的選擇
選擇動(dòng)物種類時(shí)應(yīng)考慮物種解剖差異的影響，應(yīng)選擇與人體生理解剖結(jié)構(gòu)更為相似的動(dòng)物。應(yīng)結(jié)合試驗(yàn)?zāi)康倪x擇最合適的動(dòng)物種類開展研究，根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康?，可考慮采用不同種類的動(dòng)物分別開展研究。
5.2動(dòng)物模型的建立
建立適當(dāng)?shù)膭?dòng)物疾病模型，可模擬經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)實(shí)際臨床使用環(huán)境，應(yīng)結(jié)合臨床預(yù)期用途及適用患者人群的解剖結(jié)構(gòu)選擇合理的方式建立動(dòng)物模型，如人工制造腱索斷裂、由誘導(dǎo)性心肌梗死導(dǎo)致的心室擴(kuò)張、乳頭肌移位等疾病模型。應(yīng)詳細(xì)描述動(dòng)物模型建立的方法并說明所選擇動(dòng)物模型的合理性，心臟相關(guān)和適當(dāng)部分應(yīng)包括在模型中。為適應(yīng)特定器械的設(shè)計(jì)特點(diǎn)和物種特異性解剖差異，可以采用合理的具有代表性的植入部位及植入路徑。根據(jù)二尖瓣夾與周圍解剖結(jié)構(gòu)的適配情況以及植入后對(duì)心臟瓣膜功能的修復(fù)情況，可能需要對(duì)動(dòng)物模型的解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行完善。
如選擇健康動(dòng)物模型，需充分考慮選擇該模型的局限性并對(duì)其合理性進(jìn)行分析論證，同時(shí)在分析動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮未使用動(dòng)物疾病模型的影響。若采用對(duì)照研究，試驗(yàn)組與對(duì)照組應(yīng)處于相同的解剖和生理?xiàng)l件，在相同的動(dòng)物模型中植入陽性對(duì)照器械或?qū)嵤┮延械呐R床術(shù)式進(jìn)行對(duì)比評(píng)估。
5.3實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的數(shù)量
動(dòng)物數(shù)量的預(yù)估及確定應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?？紤]到二尖瓣夾實(shí)際植入操作過程中的挑戰(zhàn)及實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物過早死亡的情況，可能需要使用更多動(dòng)物支持試驗(yàn)器械的安全性和功能性。應(yīng)考慮納入慢性研究的動(dòng)物數(shù)量，以確保足夠數(shù)量的對(duì)照和試驗(yàn)動(dòng)物（如對(duì)照：試驗(yàn)=1：2）存活至少140天。
在動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告中宜詳細(xì)記錄入組動(dòng)物的條件、數(shù)量、最終存活動(dòng)物數(shù)量、預(yù)期評(píng)價(jià)終點(diǎn)前死亡動(dòng)物的數(shù)量、發(fā)生并發(fā)癥的動(dòng)物數(shù)量、每只死亡動(dòng)物和發(fā)生不良事件動(dòng)物的情況等。不良事件可能歸因于植入的器械、操作過程和/或植入環(huán)境，包括這些因素之間的相互作用。應(yīng)仔細(xì)分析器械植入期間或之后出現(xiàn)的不良事件，以確定不良事件的原因。研究中盡可能控制多個(gè)變量（如物種、性別、年齡），與操作過程或器械無關(guān)的并發(fā)癥（如既往疾?。┑膭?dòng)物可排除在研究動(dòng)物組之外，但應(yīng)予以記錄。
5.4觀察時(shí)間的選擇
動(dòng)物試驗(yàn)的觀察時(shí)間終點(diǎn)及各隨訪時(shí)間點(diǎn)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康募霸u(píng)價(jià)指標(biāo)等合理確定。開展的動(dòng)物試驗(yàn)根據(jù)觀察時(shí)間的不同可以分為急性試驗(yàn)和慢性試驗(yàn)。
5.4.1 急性試驗(yàn)
急性試驗(yàn)一般是對(duì)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)開展的體內(nèi)安全性和有效性的術(shù)中和術(shù)后即時(shí)評(píng)估。在急性動(dòng)物試 驗(yàn)中應(yīng)充分評(píng)估經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)的即刻安全性、功能性和可操作性，建議建立評(píng)分系統(tǒng)對(duì)產(chǎn)品的使用性能進(jìn)行評(píng)估。一般來說，產(chǎn)品使用性能應(yīng)涵蓋二尖瓣夾的裝載（如適用）、輸送、成像、釋放、回撤、回收（如適用）和重新定位（如適用）的全過程，以上過程應(yīng)與預(yù)期臨床應(yīng)用保持一致，還應(yīng)考慮最大允許的預(yù)處理步驟（如最長(zhǎng)裝載時(shí)間、器械最大操作次數(shù)等）的影響。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康募爱a(chǎn)品設(shè)計(jì)確定評(píng)價(jià)項(xiàng)目，評(píng)價(jià)項(xiàng)目建議考慮但不限于以下項(xiàng)目：
（1）二尖瓣夾與輸送系統(tǒng)的兼容性；
（2）二尖瓣夾與輸送系統(tǒng)的兼容性（若適用）；
（3）二尖瓣夾植入后的流體動(dòng)力學(xué)性能：跨瓣壓差、有效瓣口面積、心室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)；
（4）輸送和釋放性能，包括但不限于使用性能、操作性能、影像學(xué)數(shù)據(jù)；輸送系統(tǒng)的推送性、跟蹤性、回撤性、回收和重新定位及重新釋放能力（如適用）；
（5）二尖瓣夾到達(dá)解剖位置的準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性；
（6）二尖瓣夾植入后形狀及結(jié)構(gòu)組件的變化（如器械是否存在成角、彎曲、扭結(jié)）；
（7）瓣葉捕獲及夾合效果；
（8）輸送及植入過程中與周圍解剖結(jié)構(gòu)（如瓣葉、瓣環(huán)和瓣膜下結(jié)構(gòu)）的相互作用；
（9）血液學(xué)及臨床病理學(xué)檢查；
（10）二尖瓣夾移位、栓塞情況；
（11）輸送系統(tǒng)相關(guān)的溶血、血栓形成；
（12）血栓栓塞并發(fā)癥；
（13）操作過程中相關(guān)的氣體栓塞情況；
（14）天然瓣膜的結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性功能障礙（如瓣葉撕裂、腱索斷裂等情況）。
5.4.2 慢性試驗(yàn)
慢性試驗(yàn)是用于評(píng)估體內(nèi)長(zhǎng)期安全性和有效性進(jìn)行的長(zhǎng)期（至少 140 天）研究，一般建議觀察總時(shí)長(zhǎng)不少于140天，針對(duì)某些短于 140 天觀察期的情況，需提供理由及依據(jù)論證其合理性。應(yīng)對(duì)二尖瓣夾植入體內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)分別建立合理的評(píng)價(jià)項(xiàng)目，從而對(duì)其長(zhǎng)期的安全有效性進(jìn)行全面評(píng)估，如早期術(shù)后（例如 30 天至 60 天）、晚期術(shù)后（例如 90 天）等。
根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康募爱a(chǎn)品設(shè)計(jì)確定評(píng)價(jià)項(xiàng)目，評(píng)價(jià)項(xiàng)目建議考慮但不限于以下項(xiàng)目：
（1）愈合情況（如血管翳形成、組織向內(nèi)生長(zhǎng)、異物反應(yīng)等）；
（2）二尖瓣夾植入后的流體動(dòng)力學(xué)性能：跨瓣壓差、有效瓣口面積、心室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)。同時(shí)評(píng)估動(dòng)物體內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)性能反映預(yù)期臨床應(yīng)用的程度；
（3）使用性能，包括但不限于植入物的影像學(xué)數(shù)據(jù)、植入狀態(tài)及穩(wěn)定性；
（4）血液學(xué)及臨床病理學(xué)檢查，評(píng)估器械相關(guān)的血液學(xué)和臨床化學(xué)參數(shù)的異常情況；
（5）二尖瓣夾移位、栓塞情況 ；
（6）鈣化；
（7）溶血；
（8）與植入物相關(guān)的血栓形成；
（9）二尖瓣夾長(zhǎng)期植入與周圍解剖結(jié)構(gòu)（如瓣葉、瓣環(huán)和瓣膜下結(jié)構(gòu)）的相互作用；
（10）雙孔化的血流情況，瓣葉運(yùn)動(dòng)情況，瓣口縮小情況；
（11）天然瓣膜的結(jié)構(gòu)性和非結(jié)構(gòu)性功能障礙（如瓣葉撕裂、腱索斷裂等情況）；
（12）二尖瓣夾植入后構(gòu)型變化（如器械成角、彎曲、扭結(jié)）對(duì)功能性能的影響；
（13）血栓栓塞并發(fā)癥，包括主要器官功能的評(píng)估，如心、肝、脾、肺、腎、腦等主要臟器血栓栓塞評(píng)估（若出現(xiàn)栓塞，還需對(duì)栓塞造成的損傷進(jìn)行評(píng)估）；
（14）周圍組織病理學(xué)評(píng)價(jià)及主要大體臟器（如心、肝、脾、肺、腎、腦）的病理學(xué)評(píng)估；
（15）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡和病變的分析。
（五）產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
1. 產(chǎn)品技術(shù)要求
應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，并結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期使用風(fēng)險(xiǎn)及臨床需求來制訂產(chǎn)品技術(shù)要求。
1.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明
明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格，闡明各型號(hào)/規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號(hào)、規(guī)格的表述應(yīng)在全部注冊(cè)申報(bào)資料中保持一致。
1.2性能指標(biāo)
產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)可參考表1制定，如有不適用條款，申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資料中說明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計(jì)，申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨產(chǎn)品一起申報(bào)的附件，無論附件是否已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證，均應(yīng)將附件的性能指標(biāo)制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。對(duì)于可進(jìn)行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。
1.3檢驗(yàn)方法
產(chǎn)品性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對(duì)于相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，應(yīng)說明不適用的原因。自建檢驗(yàn)方法應(yīng)提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及方法學(xué)驗(yàn)證等資料，以保證檢驗(yàn)方法具有準(zhǔn)確性、適用性、可操作性和可重復(fù)性，可采用相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
1.4附錄
建議申請(qǐng)人以附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示，制造材料信息，其內(nèi)容應(yīng)與申報(bào)資料中綜述部分保持一致。同時(shí)，應(yīng)體現(xiàn)輸送系統(tǒng)水合性判斷的描述。
2.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告及典型型號(hào)選擇
產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)由具有檢驗(yàn)資質(zhì)的檢驗(yàn)中心出具，或由申請(qǐng)人按照《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》的要求進(jìn)行注冊(cè)自檢。
申請(qǐng)人應(yīng)提供檢驗(yàn)樣品型號(hào)/規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號(hào)/規(guī)格應(yīng)為能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他型號(hào)/規(guī)格的典型產(chǎn)品。建議對(duì)全部性能指標(biāo)逐一確認(rèn)所選型號(hào)規(guī)格可作為典型型號(hào)的理由及依據(jù)。典型型號(hào)的選擇應(yīng)綜合考慮申報(bào)產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途等影響因素，所選典型型號(hào)應(yīng)能覆蓋產(chǎn)品各性能指標(biāo)的最大性能驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)一個(gè)典型型號(hào)不能完全覆蓋時(shí)，應(yīng)選擇其他典型型號(hào)進(jìn)行相關(guān)性能的補(bǔ)充性檢測(cè)。
（六）臨床評(píng)價(jià)資料
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)文件要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。若開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。
臨床評(píng)價(jià)應(yīng)遵循產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學(xué)的過程來評(píng)估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)，最終確定產(chǎn)品在預(yù)期用途下的安全性和有效性，并為產(chǎn)品使用說明書的撰寫提供依據(jù)。
（七）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽樣稿內(nèi)容除應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求外，還應(yīng)符合YY/T 1787《心血管植入物 心臟瓣膜修復(fù)器械及輸送系統(tǒng)》中的相關(guān)規(guī)定。說明書中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應(yīng)超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗(yàn)證的夸大宣傳的相關(guān)描述。
三、參考文獻(xiàn)
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[10] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）:國(guó)家藥監(jiān)局2021年第75號(hào)通告[Z].
[11] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證:國(guó)家藥監(jiān)局2021年第75號(hào)通告[Z].
[12] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第73號(hào)[Z].
[13] YY/T 1787-2021，心血管植入物 心臟瓣膜修復(fù)器械及輸送系統(tǒng)[S].
[14] YY 0285.1-2017，血管內(nèi)導(dǎo)管 一次性使用無菌導(dǎo)管 第1部分:通用要求[S].
[15] GB/T 16886-2022，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)[S].
[16] GB 18279-2015，醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷系列標(biāo)準(zhǔn)[S].
[17] YY/T 0681，無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法系列標(biāo)準(zhǔn)[S].
[18] ISO 5910-1:2024(E) Cardiovascular implants and extracorporeal systems— Cardiac valve repair devices[S].
[19] Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, FDA, October, 2020[Z].
[20] GB/T 42062，醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].
[21] Guidance for Industry and FDA Staff General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices. 2020[Z].
[22] Standard Guide for Design Verification Device Size and Sample Size Selection for Endovascular Devices.2021[S].
[23] GB/T 42061-2022 醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求.
[23] ASTM F3172-15(2021) Standard Guide for Design Verification Device Size and Sample Size Selection for Endovascular Devices
